1. QUANDO UNA MALATTIA È RARA E CHI COLPISCE

Rocco Maurizio Zagari, Franco Bazzoli

Una malattia rara è una condizione patologica che colpisce un numero relativamente piccolo di persone. Le malattie rare sono malattie molto eterogenee fra loro, sia nell’eziopatogenesi (lo studio delle cause di una malattia e del loro meccanismo di azione), sia nel coinvolgimento di organi e apparati dell’organismo umano. Le malattie rare possono colpire le abilità fisiche e/o mentali, le capacità sensoriali e comportamentali (Taruscio, Cerbo 19991Taruscio, D., Cerbo, M. (1999) Malattie rare: concetti generali, problemi specifici ed interventi sanitari, Annali dell’Istituto Superiore di Sanità, 35: 237-244.). Si tratta di patologie complesse, spesso gravi, degenerative, cronicamente invalidanti; circa un terzo di esse riduce l’attesa di vita a meno di 5 anni, mentre molte altre non incidono significativamente sulla durata della vita, se vengono diagnosticate in tempo e trattate appropriatamente; alcune condizioni, infine, permettono di svolgere una vita normale anche in assenza di trattamento (Salerno et al. 20052Salerno, P., Agazio, E., Taruscio, D. (2005) Elementi di epidemiologia e malattie rare, Rapporti ISTISAN 05/11, Roma: Istituto Superiore di Sanità, pp. 9-14.).
Le malattie rare rappresentano un gruppo di patologie trasversali a tutti i sistemi di classificazione nosologica attualmente in uso. Il criterio di definizione, infatti, non è né eziologico né topografico, bensì epidemiologico. La definizione, basandosi su un criterio epidemiologico, è arbitraria: una malattia che oggi è rara, può non esserlo domani e viceversa. Per esempio, l’AIDS quando fu scoperto era considerato una malattia rara poiché era poco diffuso; poi, con il miglioramento della diagnosi e lo sviluppo di farmaci efficaci nel ridurre la mortalità, ma non in grado di eliminare il virus, il numero di malati è cresciuto drammaticamente, e oggi l’AIDS non è più una malattia rara (Field, Boat 20103Field, M. J., Boat, T. F., eds. (2010) Rare Diseases and Orphan Products: Accelerating Research and Development, Washington, DC: The National Academies Press (US), pp. 41-55.). Se, da una parte, un trattamento non curativo può far diventare “comune” una malattia rara, dall’altra parte un’efficace prevenzione può far diventare “rara” una patologia comune; questo è, per esempio, il caso di molte infezioni infantili, che una volta erano comuni, come la parotite e la rosolia, e che adesso, grazie alle vaccinazioni, sono diventate rare; l’opposizione dei genitori alla vaccinazione dei bambini potrebbe invertire la situazione.
Tutto ciò avrebbe dovuto scoraggiare la classificazione del gruppo malattie rare che, invece, trova le sue motivazioni in alcune caratteristiche cliniche e assistenziali che accomunano le singole patologie, quali la difficoltà diagnostica, le scarse opzioni terapeutiche, l’andamento cronico e gli esiti spesso invalidanti (Stoller 20184Stoller, J. K. (2018) The Challenge of Rare Diseases, CHEST, 153(6): 1309-1314.).

1.1. Definizione di malattia rara

Esistono diverse terminologie per indicare una malattia rara, tra cui quelle di malattia orfana, malattia negletta, malattia specializzata; il termine malattia orfana deriva, per esempio, dal nome dei farmaci usati per la cura delle malattie rare, che vengono chiamati farmaci orfani poiché in condizioni normali di mercato non sarebbero commercializzati, in quanto poco remunerativi per il loro scarso uso nella pratica clinica. Tuttavia, il termine malattia rara è quello più usato nel mondo, per il desiderio di distinguere in maniera chiara e formale le malattie rare dalle malattie comuni (Richter et al. 20155Richter, T., Nestler-Parr, S., Babela, R., et al. (2015) Rare Disease Terminology and Definitions – A Systematic Global Review: Report of the ISPOR Rare Disease Special Interest Group, Value in Health, 18(6): 906-914.).
La definizione di malattia rara si basa, in genere, sulla bassa prevalenza della malattia nella popolazione generale; l’incidenza è un criterio epidemiologico poco usato, se non per la definizione dei tumori rari (Richter et al. 2015). La prevalenza, cioè la proporzione di individui ammalati in un determinato periodo di tempo, piuttosto che l’incidenza, che indica la percentuale di nuovi ammalati all’anno, riflette in maniera più appropriata quanto una malattia sia frequente, ed è una misura facile da usare per valutare la diffusione di una patologia anche in sottogruppi di popolazione.
Attualmente non esiste una definizione universale di malattia rara, poiché non esiste un limite di prevalenza internazionale, accettato da tutti i paesi, per definire una malattia rara; questo, peraltro, non sarebbe neanche appropriato, considerando le differenze demografiche, politiche e finanziarie esistenti tra i diversi paesi. Ecco che la definizione di malattia rara varia nei diversi stati, e una malattia definita rara in uno può non esserlo in un altro. I limiti di prevalenza stabiliti dalle Autorità regolatorie, per definire una malattia rara, variano infatti da 0,5 casi per 10.000 persone in Corea a 7,6 casi per 10.000 persone in Cina (Richter et al. 2015).
Nel 1999 una legge dell’Unione Europea stabiliva la definizione di malattia rara da adottare in Europa: una malattia con una prevalenza non superiore a 5 casi per 10.000 persone (Regulation EC 20006Regulation (EC) n. 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products, Official Journal of the European Communities, 22/1/2000.).

Regulation (EC) n. 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products, Official Journal of the European Communities, 22/1/2000. Clicca sull’immagine per accedere al testo disponibile alla pagina web http://eur-lex.europa.eu; © European Union, 1998-2021.

In realtà, le Autorità regolatorie di alcuni paesi, come Stati Uniti, Australia e Giappone, a differenza della comunità europea, non hanno specificato esplicitamente un limite di prevalenza, ma hanno indicato quale deve essere il numero massimo di persone affette per definire “rara” una malattia: negli Stati Uniti, lo è se colpisce meno di 200.000 persone, che sulla base della stima della popolazione significa meno di 6,5 persone su 10.000, mentre in Giappone una malattia deve colpire meno di 50.000 persone, cioè meno di 4 persone su 10.000 (Liu et al. 20107Liu, B., He, L., He, G., He, Y. (2010) A cross national comparative study of orphan drug policies in the United States, the European Union, and Japan: Towards a made-in-China orphan drug policy, Journal of Public Health Policy, 31: 407-420.).

Enti e associazioni pubbliche o private possono adottare diversi limiti di prevalenza per definire una malattia rara, anche all’interno di uno stesso paese. È stato osservato che gli enti e le associazioni private, come le società che attivano le assicurazioni sanitarie, indicano limiti di prevalenza più bassi rispetto alle associazioni pubbliche o alle associazioni di pazienti (Richter et al. 2015). Questo riflette chiaramente le diverse esigenze e competenze dei diversi tipi di enti o associazioni; quando si tratta di definire una malattia rara, il principale interesse degli enti privati, rivolto ai costi relativi alla cura della malattia, non è certamente lo stesso delle associazioni dei pazienti, il cui principale obiettivo è quello di avere facile accesso a trattamenti e cure efficaci. Questo spiegherebbe perché enti o associazioni private tendano a dare una definizione di malattia rara più stringente di quella data dalle altre organizzazioni.

1.2. Quante sono le malattie rare e quante persone colpiscono

L’epidemiologia delle malattie rare è ancora oggi poco conosciuta. Le malattie rare sono molto numerose, alcune di esse non hanno ancora un nome; non si sa bene quale sia il numero totale di persone colpite da malattie rare, né la loro esatta prevalenza e incidenza, sia singolarmente che complessivamente, nei diversi paesi (Auvin et al. 20188Auvin, S., Irwin, J., Abi-Aad, P., Battersby, A. (2018) The Problem of Rarity: Estimation of Prevalence in Rare Disease, Value in Health, 21: 501-507.). A tutt’oggi, mancano studi di prevalenza e incidenza nella popolazione generale; vi sono molti problemi nella identificazione e codifica delle malattie rare, così come nella raccolta dei dati dei pazienti da esse affetti (Rodwell, Aymé 20159Rodwell, C., Aymé, S. (2015) Rare disease policies to improve care for patients in Europe, Biochimica et Biophysica Acta, 1852(10, Part B): 2329-2335.). Per esempio, la maggior parte delle malattie rare è stata finora esclusa dalla Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD, International Classification of Diseases), con conseguenti problemi nella loro identificazione nei sistemi sanitari e nell’ottenere informazioni su morbilità e mortalità a essa correlate. Tuttavia, il problema della codifica sarà in parte risolto dalla nuova Classificazione ICD-11, presentata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel giugno 2018 e che sarà in vigore dal 1° gennaio 2022, in cui sono state incluse circa 5.000 malattie rare, ognuna delle quali avrà uno specifico codice ICD-11 (WHO 201810WHO (2018) World Health Organization releases new International Classification of Diseases (ICD 11), 18 June. Link al testo disponibile in bibliografia). Le malattie rare sono, inoltre, non facilmente identificabili nei sistemi sanitari, per fattori che appartengono alla loro stessa natura, come l’eterogeneità delle patologie, la scarsa accuratezza dei test diagnostici oggi disponibili, la presenza di numerosi sinonimi, acronimi e gruppi di patologie.
Per migliorare le conoscenze sull’epidemiologia delle malattie rare, la Commissione Europea di Esperti di Malattie Rare (EUCERD, European Union Committee of Experts on Rare Diseases), sostituita nel 2014 dal Gruppo di Esperti della Commissione Europea di Malattie Rare (CEGRD, European Commission Expert Group on Rare Diseases), ha raccomandato l’istituzione a livello nazionale e internazionale di registri e database per le malattie rare (EUCERD Core Recommendations on Rare Disease Patient Registration and Data Collection) (Rodwell, Aymé 201411Rodwell, C., Aymé, S., eds. (2014) 2014 Report on the State of the Art of Rare Disease Activities in Europe, July. Testo in pdf disponibile qui ).
Esistono, attualmente, in Europa 753 registri di malattie rare (69 europei, 69 internazionali, 535 nazionali e 80 regionali); quasi tutti i registri riguardano malattie per le quali esiste un trattamento medico in via di sviluppo, o già nel mercato, e quindi raccolgono anche informazioni su efficacia e tollerabilità dei farmaci orfani, come il Rare Disease Registries in Europe (Orphanet 2019). La maggior parte dei registri sono localizzati in istituzioni accademiche e sono integrati nel Sistema Sanitario Nazionale, mentre altri sono gestiti da aziende farmaceutiche o associazioni di pazienti.

Orphanet (2019) Rare Disease Registries in Europe, Orphanet Report Series, Rare Diseases Collection, May. Clicca sull’immagine per accedere al testo in italiano.

Il progetto europeo EPIRARE (European Platform for Rare Disease Registries) ha recentemente valutato la possibilità di creare una piattaforma europea per la registrazione dei pazienti con malattie rare, simile al Global Rare Diseases Registry (GRDR, successivamente denominato RaDaR, The Rare Diseases Registry Program) del National Institute of Health negli Stati Uniti (Rodwell, Aimé 2014).
Attualmente, la più importante fonte d’informazione sull’epidemiologia delle malattie rare, in Europa e nel mondo, è Orphanet, il portale di riferimento dell’Unione Europea, fondato nel 1997 in Francia dall’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale. Orphanet fornisce due volte l’anno un elenco aggiornato delle malattie rare conosciute, e una stima a livello mondiale o, quando non disponibile, a livello europeo, di prevalenza, incidenza o numero di casi per ogni malattia. Per la raccolta dei dati, Orphanet utilizza diverse fonti di informazione, come i registri di malattia, Autorità ed Enti sanitari nazionali e internazionali, ricerche bibliografiche su database elettronici (ad esempio MEDLINE®) e rapporti di esperti; ecco, quindi, che i dati epidemiologici forniti da Orphanet sono solo delle stime, e non dei dati corretti. Esistono, attualmente, in Europa 753 registri di malattie rare (69 europei, 69 internazionali, 535 nazionali e 80 regionali); quasi tutti i registri riguardano malattie per le quali esiste un trattamento medico in via di sviluppo, o già nel mercato, e quindi raccolgono anche informazioni su efficacia e tollerabilità dei farmaci orfani, come il Rare Disease Registries in Europe (Orphanet 2019). La maggior parte dei registri sono localizzati in istituzioni accademiche e sono integrati nel Sistema Sanitario Nazionale, mentre altri sono gestiti da aziende farmaceutiche o associazioni di pazienti. Il progetto europeo EPIRARE (European Platform for Rare Disease Registries) ha recentemente valutato la possibilità di creare una piattaforma europea per la registrazione dei pazienti con malattie rare, simile al Global Rare Diseases Registry (GRDR, successivamente denominato RaDaR, The Rare Diseases Registry Program) del National Institute of Health negli Stati Uniti (Rodwell, Aimé 2014).
Attualmente, la più importante fonte d’informazione sull’epidemiologia delle malattie rare, in Europa e nel mondo, è Orphanet, il portale di riferimento dell’Unione Europea, fondato nel 1997 in Francia dall’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale. Orphanet fornisce due volte l’anno un elenco aggiornato delle malattie rare conosciute, e una stima a livello mondiale o, quando non disponibile, a livello europeo, di prevalenza, incidenza o numero di casi per ogni malattia. Per la raccolta dei dati, Orphanet utilizza diverse fonti di informazione, come i registri di malattia, Autorità ed Enti sanitari nazionali e internazionali, ricerche bibliografiche su database elettronici (ad esempio MEDLINE®) e rapporti di esperti; ecco, quindi, che i dati epidemiologici forniti da Orphanet sono solo delle stime, e non dei dati corretti.
Secondo l’ultimo rapporto di Orphanet, il 2017 Activity Report, esistono nel mondo 6.151 malattie rare, un numero che secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità potrebbe arrivare anche a 7.000 o 8.000 (Orphanet 2018). Questi numeri sono chiaramente destinati a crescere con l’avanzare delle conoscenze e, in particolare, con i progressi nell’ambito della diagnostica e della ricerca genetica. Secondo i dati di Orphanet, la maggior parte delle malattie rare sono malattie “estremamente” rare, poiché colpiscono solo poche persone o qualche famiglia, mentre le altre interessano centinaia o migliaia di persone. Attualmente, le malattie rare più frequenti nel mondo sembrano essere la sindrome di Down, le anomalie di chiusura del tubo neurale, la labio/palatoschisi, i tumori delle ghiandole endocrine e il Lupus eritematoso cutaneo (Orphanet 202012Orphanet (2020) Prevalence and incidence of rare diseases: Bibliographic data, Orphanet Report Series, January – Number 1. Testo in pdf disponibile qui ). È stato stimato che il numero totale di pazienti affetti da malattie rare sia di circa 27-36 milioni in Europa e 25 milioni negli Stati Uniti, con una prevalenza nella popolazione generale del 6-8% (Field, Boat 2010).
Ecco che le malattie rare, individualmente poco frequenti per definizione, se considerate tutte insieme rappresentano una condizione comune che interessa decine di milioni di persone nel mondo. Questi numeri fanno sì che le malattie rare rappresentino, oggi, un importante problema di salute pubblica.

1.3. Situazione in Italia

In Italia, nel 2001 l’Istituto Superiore di Sanità ha identificato 495 malattie rare, per le quali è stata attivata l’esenzione dal pagamento del ticket sanitario (Decreto Ministeriale 279/200113Decreto Ministeriale n. 279 del 18 maggio 2001, Italia. Regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie, Gazzetta Ufficiale, n. 160 del 12 luglio 2001.); a queste sono state recentemente aggiunte più di 100 malattie fino ad allora rimaste escluse (Decreto Ministeriale 15/201714Decreto Ministeriale n. 15 del 12 gennaio 2017, Italia. Definizione e aggiornamento dei livelli essenziali di assistenza, Gazzetta Ufficiale, n. 65 del 18 maggio 2017.). Sempre a partire dal 2001, è stato istituito in Italia un sistema nazionale di sorveglianza e monitoraggio delle malattie rare, mediante il Registro Nazionale Malattie Rare dell’Istituto Superiore di Sanità, i registri regionali e interregionali, e i presidi sanitari specializzati nella diagnosi e cura delle malattie rare, individuati dalle singole regioni. Il Registro Nazionale Malattie Rare riceve, periodicamente, i dati dei pazienti affetti da malattia rara dai 20 registri regionali esistenti in Italia, che a loro volta li ricevono dai presidi sanitari all’atto della certificazione di esenzione dal ticket (Piano Nazionale Malattie Rare 2013-2016 del 2014). Il portale del Centro Nazionale Malattie Rare fornisce informazioni sulle malattie rare e sulla rete nazionale delle malattie rare in Italia.
Purtroppo i registri regionali, e quindi anche il Registro Nazionale Malattie Rare, sorvegliano soltanto le malattie rare esenti da ticket, e non le malattie rare nella loro globalità; i registri regionali, inoltre, coprono al momento solo poco più della metà della popolazione italiana (Taruscio et al. 2017).

Fig. 1. Le malattie rare in Italia, suddivise per gruppi di malattia, al 31 dicembre 2014. Immagine riprodotta per gentile concessione dell’Istituto Superiore di Sanità, Roma, tratta da Rapporti ISTISAN 17/8, p. 23 (Taruscio 2017). © Istituto Superiore di Sanità 2017.


Nel 2017 i registri regionali riportavano la presenza in Italia di 236.460 casi di malattie rare su una popolazione di 44.622.658 di abitanti, con una prevalenza media dello 0,53%; proiettando la prevalenza dello 0,53% all’intera popolazione italiana di 60.589.445, si può stimare un numero di persone con malattia rara in Italia di 321.124; a questa stima bisogna aggiungere circa un 20% di persone con malattia rara che ricorrono a centri fuori regione, arrivando così a 385.348 casi. Poiché, come dicevamo, i registri regionali riportano solo le malattie esenti-ticket, si ipotizza che il numero complessivo di persone con malattie rare in Italia possa essere il 50-100% più alto di quello stimato, e quindi compreso tra 578.000 e 770.000 casi, che significa 7,5-10 persone su 1.000 residenti, con una prevalenza variabile dallo 0,95% all’1,27%; di questi pazienti circa 160.000 sarebbero bambini o adolescenti (Astolfo, Porchia 2018).
Secondo i dati del 3° Rapporto del Registro Nazionale Malattie Rare, le malattie rare più frequenti in Italia sono le malattie del sistema nervoso e degli organi di senso, le malformazioni congenite e le malattie delle ghiandole endocrine, della nutrizione, del metabolismo e i disturbi immunitari (Fig. 1) (Taruscio et al. 2017). Queste malattie rappresentano circa l’80% delle malattie rare segnalate in Italia.

1.4 Chi è colpito da una malattia rara

La maggior parte delle malattie rare sono malattie genetiche; altre malattie sono causate da fattori ambientali, come infezioni batteriche o virali, tossine, sostanze chimiche, radiazioni, o da reazioni autoimmunitarie (Field, Boat 2010). Le malattie rare possono colpire chiunque, a qualsiasi età; tuttavia, l’esatta distribuzione demografica delle malattie rare non è ben conosciuta (Field, Boat 2010). Benché le malattie rare molto spesso siano genetiche, in Italia la maggior parte dei soggetti colpiti sono adulti, solo circa il 25% dei soggetti con malattie rare sono bambini o adolescenti (Astolfo, Porchia 201815Astolfo, R., Porchia, S. (2018) Le persone con malattia rara in Italia. In: MonitoRare – Quarto rapporto sulla condizione della persona con Malattia Rara in Italia, Roma: UNIAMO Federazione Italiana Malattie Rare, pp. 29-40. Link al testo disponibile in Bibliografia). In altre parole, solo 1 persona con malattia rara su 4 ha meno di 18 anni, mentre 3 su 4 sono maggiorenni. Questo è un dato interessante perché nella percezione comune, in parte influenzata dalle notizie dei mass media, l’idea di persona con malattia rara rimanda soprattutto verso i bambini più che verso gli adulti. Sempre in Italia, le patologie rare più frequenti negli adulti sono quelle del sistema nervoso e degli organi di senso, quelle del sangue e degli organi ematopoietici, mentre nei bambini e adolescenti sono più frequenti le malformazioni congenite e le malattie delle ghiandole endocrine, della nutrizione, del metabolismo e i disturbi immunitari (Astolfo, Porchia 2018). Per quanto riguarda il sesso, in Italia le malattie rare sembrano colpire in maniera simile maschi e femmine, sebbene sembra esserci una lieve maggiore prevalenza delle donne (52,4%) sugli uomini (47,6%) (Astolfo, Porchia 2018).

1.5 Conclusione

Le malattie rare sono malattie estremamente eterogenee, il cui criterio di definizione non è né eziologico, né topografico, bensì epidemiologico. Una malattia viene definita “rara” quando ha una bassa prevalenza, ma i limiti di prevalenza variano nei diversi paesi, per cui non esiste una definizione universale di malattia rara. Tutto ciò fa sì che una malattia che oggi è rara, possa non esserlo domani e viceversa, così come una malattia definita “rara” in un paese possa non esserlo in un altro. Benché l’epidemiologia delle malattie rare non sia ben conosciuta, sappiamo che esistono migliaia di malattie rare che, considerate complessivamente, non sono poi così rare, poiché interessano decine di milioni di persone nel mondo. Non vi è dubbio che, per la loro numerosità, le malattie rare rappresentino oggi un vero problema di salute pubblica.
È certamente necessario migliorare gli strumenti di identificazione, codifica e raccolta dei dati riguardanti le malattie rare, e la copertura della popolazione da parte dei registri nazionali, per avere stime più precise sull’epidemiologia, cioè sul numero di persone affette, su prevalenza, incidenza e distribuzione demografica delle malattie rare, in Italia e nel mondo.